סטטינים לאנשים בריאים: מזיק יותר ממועיל?

שישה שבועות לאחר מכן, כשחזר מהצעידה היומית שלו, מצאה אותו אשתו משוטט בגינה מבולבל לחלוטין. "לא זיהיתי אותה, וגם לא את הבית שלנו‭,"‬ הוא מספר בראיון ל'זמנים בריאים‭.'‬ "כעבור שש שעות 'התעוררתי' בחדרו של

הנוירולוג, והוא איבחן את האירוע כ'שכחה כללית חולפת‭-'‬ מצב המאופיין באובדן זיכרון זמני. בדיקת ה‭MRI-‬ שבוצעה לי הייתה תקינה, וכיוון שהליפיטור היה התרופה החדשה היחידה שנטלתי, הרופא חשד שאולי מדובר בתופעת לוואי שלה. הפסקתי ליטול אותה, והתופעה לא חזרה. אך כעבור שנה, כשהגיע שוב מועד הבדיקה השנתית, הרופאים בנאס"א שיכנעו אותי לשוב וליטול את התרופה. הם הדגישו עד כמה הורדת רמות הכולסטרול חשובה וטענו שהסטטינים לא גורמים לתופעה כמו זו שחוויתי. הפעם נטלתי 5 מ"ג, מחצית מהמינון הקודם‭."‬

אלא שכעבור שמונה שבועות הסיוט חזר על עצמו. "הפעם צללתי לתוך חשכת השכחה למשך 12 שעות נוראות. למחרת, כשהתאוששתי, סיפרה לי משפחתי שלא זיהיתי אפילו את ילדיי ולא זכרתי את עבודתי בנאס"א, וכשאמרו לי שאני נשוי ואב לילדים, צחקתי בהיסטריה. שנים שלמות נמחקו ממוחי כאילו לא היו‭."‬

ד"ר גרייבליין החליט לחקור את תופעות הלוואי של הסטטינים ואף כתב שלושה ספרים: 'ליפיטור - גנב הזיכרון‭,'‬ 'תופעות הלוואי של הסטטינים והמלחמה המוטעית על הכולסטרול' ו'משבר נזקי הסטטינים‭.'‬ אך מעבר לסיפור האישי המדהים שלו, מה שאירע לו ממחיש את אחת הסוגיות הרפואיות והאתיות המאתגרות הניצבות כיום בפני עולם הרפואה: האם מתן תרופות לאנשים בריאים כדי למנוע מחלות אכן מוצדק?

האם השימוש בסטטינים גורף מדי? 

לא לחינם זכו הסטטינים לכינוי "התרופות של המאה ה‭."21-‬ הם מצדיקים את המוניטין שלהם לא רק בהפחתת רמות הכולסטרול, אלא גם בהקטנת התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם בקרב חולי לב ואנשים הנמצאים בסיכון גבוה

 למחלות לב וכלי דם. התרופות ממשפחה זו, המוכרות בארץ בשמות כגון סימוביל, ליפידל וליפיטור, מדכאות את פעולתו של אנזים בכבד שנקרא ‭,HMG-CoA reductase‬ שהוא בעל תפקיד חשוב בייצור הכולסטרול בגוף, וגורמות לירידה משמעותית ברמות הכולסטרול "הרע" ‭.(LDL)‬

ב‭,1987-‬ כשלוש שנים לאחר שמיכאל בראון ויוסף גולדשטיין, חוקרים מאוניברסיטת דאלאס בטקסס, זכו בפרס נובל לרפואה על גילוי המנגנון הזה, הוציאה חברת התרופות 'מרק' את הסטטין הראשון, ובתוך זמן קצר הפכה התרופה, וסטטינים נוספים שבאו בעקבותיה, לתרופות הנמכרות ביותר בעולם. שני עשורים חלפו מאז, ונראה כי התלהבותם של הרופאים מהתרופות האלו, שכונו "האספירין החדש‭,"‬ הולכת וגוברת. עד כדי כך שחלקם אפילו מצהירים בגלוי שהיו שמחים אילו ניתן היה להכניס אותן למי השתייה. נשמע מוגזם? אולי, אבל כבר כיום, גם אנשים בריאים, שמלבד רמה מוגברת של LDL אין להם שום גורמי סיכון אחרים למחלות לב וכלי דם, אמורים לקחת סטטינים, והרף למתן הסטטינים רק הולך ויורד. כך למשל, אם בעבר רמת היעד של ה‭LDL-‬ עבור אנשים בריאים הוגדרה כ‭130-‬ מ"ג לדציליטר, על פי ההנחיות החדשות שפורסמו לאחרונה על ידי איגודי הרופאים בארץ, השאיפה היא להגיע לערכים הנמוכים מ‭,130-‬ ואם למרות שינויים בתזונה ובפעילות גופנית נותר הערך בעינו, יש להתחיל טיפול תרופתי, בעיקר בסטטינים.

הגדיל לעשות מחקר שפורסם לפני כשנה במגזין 'ניו-אינגלנד ג'ורנל אוף מדיסין‭.'‬ המחקר, שנקרא 'יופיטר‭,'‬ כלל ‭17,802‬ משתתפים בריאים, שרמת ה‭LDL-‬ שלהם הייתה תקינה ‭108)‬ בממוצע‭,(‬ אך היו להם רמות גבוהות יחסית של החלבון CRP בדם (חלבון שרמות מוגברות שלו מעידות על תהליך דלקתי ושנחשב בשנים האחרונות לגורם סיכון עצמאי למחלות לב וכלי דם‭.(‬ ממצאי המחקר הצביעו על הפחתה בסיכון להתקפי לב, שבץ, אירועים משמעותיים בלב ובכלי הדם ואף מוות, ועורכי המחקר הציעו לתת סטטינים אפילו לאנשים בריאים עם רמות כולסטרול תקינות, אם רמות ה‭CRP-‬ שלהם מוגברות. המחקר אמנם זכה לקיתונות של ביקורת מצד מומחים - בין השאר מפני שמומן על ידי חברת 'אסטרא-זנקה‭,'‬ יצרנית הסטטין קרסטור, וכן החוקר הראשי בו הוא בעל הפטנט על בדיקת ה‭- CRP-‬ ולמרות זאת רופאים רבים טענו שהוא עשוי לעצב מחדש את הגישה לטיפול בכולסטרול ולהכתיב מגמה עוד יותר ליברלית של מתן סטטינים.

"לא נמצאה תועלת בקרב אנשים בריאים"

אך האם מתן סטטינים לאנשים בריאים אכן יועיל להם כמו לאלה הסובלים ממחלות לב וכלי דם? פרופ' ביאטריס גולומב, מהמחלקה לרפואת משפחה ורפואה מונעת באוניברסיטת קליפורניה, החוקרת כ‭10-‬ שנים את שאלת היעילות מול הסיכונים של הסטטינים, טוענת בתוקף שלא. "מחקרים קליניים הוכיחו בבירור שהטיפול בסטטינים מפחית תמותה בקרב גברים בגיל העמידה שיש להם מחלת לב מאובחנת, או כאלה שמוגדרים כבעלי סיכון גבוה למחלות לב‭,"‬ היא אומרת. "אבל באוכלוסייה הבריאה - גברים ונשים בגיל העמידה, ואפילו אם רמות הכולסטרול שלהם גבוהות - לא נמצאה תועלת כזו‭."‬

לדבריה, הפחתת התמותה היא המדד שעליו צריכים להתבסס כשבוחנים את היעילות של תרופות למניעת מחלות. "היעילות צריכה להימדד לא על ידי התוצאות באיבר מסוים או הפחתה של סמן ספציפי כלשהו, כמו כולסטרול, אלא באמצעות מדד אובייקטיבי, שמאזן בין התועלת והסיכונים למטופל. בסופו של דבר השאלה היא לא אם אתה מוריד את רמות הכולסטרול, אלא אם אתה עוזר לחולה. הפחתת תמותה מכל הסיבות היא מדד אובייקטיבי כזה‭."‬

אף שמחקר 'יופיטר' מצא הפחתה של ‭20%‬ בסיכון היחסי לתמותה בקרב גברים ונשים בריאים ללא מחלת לב או LDL גבוה אך עם CRP מוגבר, שנטלו סטטינים, הוא לא שינה את דעתה. "קבוצה זו משקפת רק כ‭4%-‬ מהאוכלוסייה בערך, כך שלא ניתן להשליך ממנה על כלל האוכלוסייה הבריאה‭,"‬ היא אומרת‭n. ‬

התועלת מול תג המחיר - תופעות הלוואי

היא לא היחידה שסבורה כך. במאמר שפירסמו ב'לאנצט' ב‭2007-‬ ד"ר ג'והן אברמסון, מומחה לרפואה מונעת מבית הספר לרפואה באוניברסיטת הרווארד, וד"ר ג'יימס רייט מאוניברסיטת בריטיש קולומביה, קראו השניים תיגר על ההמלצות

 להרחיב את מתן הסטטינים לאנשים בריאים. לטענתם, ההנחיות האלו נשענות על הנחה לא מבוססת שלפיה מה שנכון עבור אנשים חולים נכון בהכרח גם עבור הבריאים.

ועוד נקודה למחשבה. הסטטינים משפיעים אך ורק על רמות ה‭,LDL-‬ הכולסטרול "הרע‭."‬ אך מה עם ה‭- HDL-‬ הכולסטרול "הטוב‭?"‬ "ידוע כיום ש‭HDL-‬ נמוך הינו גורם סיכון בפני עצמו למחלות לב וכלי דם, ונכון להיום אין לנו תרופה טובה שיודעת להעלות את רמותיו‭,"‬ אומר ד"ר אלקיים. "יתרה מזאת, סקירת מחקרים שהוצגה בנובמבר בכנס של אגודת הלב האמריקאית מצאה שלנטילת סטטינים להורדת רמות ה‭LDL-‬ יש יעילות מוגבלת במניעת הסיכון להתקפי לב או למחלות כלי דם ולב אם רמות ה‭HDL-‬ נמוכות‭."‬

שאלה נוספת מתייחסת לתג המחיר הבריאותי של הסטטינים. תופעות הלוואי של התרופות האלו עלולות להתבטא בפגיעה בשרירים, כאבי שרירים, חולשה ועייפות, הפרעה בתפקודי הכבד, בעיות קוגניטיביות, הפרעות שינה ועוד. לפני כחודש פירסמו מומחים מהקולג' המלכותי לרופאים כלליים בבריטניה מאמר נזעם בכתב העת ‭,'DTB'‬ שבו טענו כי מיליוני אנשים נמצאים בסיכון משום שיצרני הסטטינים לא הוסיפו לדף התרופה אזהרות מפני כמה תופעות לוואי, ובהן דיכאון, אובדן זיכרון, בעיות בתפקוד המיני והפרעות שינה, למרות שנדרשו לעשות זאת כבר לפני יותר משנה.

אם תשאלו את הרופא שלכם על תופעות הלוואי של הסטטינים, רוב הסיכויים הם שהתשובה שתקבלו היא שבמינונים קטנים כמעט שלא קיימות תופעות לוואי, ובכל מקרה מדובר בתופעות זניחות והפיכות‭".‬יש אחוזים בודדים של חולים שסובלים מתופעות לוואי‭,"‬ אומר ד"ר אילן קיציס, מומחה לב בכיר במרכז הרפואי איכילוב. "ישנם שני נזקים עיקריים שמפניהם צריך להיזהר. האחד הוא מצב שנקרא רבדומיוליסיס - פגיעה ברקמת השריר שעלולה להוביל לאי-ספיקת כליות ואפילו למוות, אבל הנזק הזה דווח במקרים ספורים בלבד והסטטין שכנראה גרם לכך - הוצא מהשוק. השני הוא הפרעה בתפקודי כבד, שמתרחשת בשברירי אחוז עד אחוזים בודדים, ובכל מקרה היא הפיכה כשמפסיקים עם התרופה. חלק מהאנשים מדווחים על כאבי שרירים בעקבות נטילת הסטטינים, אבל עבודות מחקר גדולות מוכיחות שגם זה קורה רק באחוזים ספורים‭."‬

האם הרופאים מתעלמים מתופעות הלוואי?

האמנם? מחקר שהתפרסם בספטמבר 2007 בכתב העת ‭'Drug Safety'‬ מצא שחלק גדול מהרופאים מתעקשים להתעלם מתופעות הלוואי הכרוכות בנטילת סטטינים, ורק לעיתים רחוקות מודים שהתסמינים קשורים לתרופה. במחקר השתתפו 650 איש שנטלו סטטינים והתלוננו בפני הרופא שלהם על תופעות לוואי הכוללות כאבי שרירים ו/או בעיות בתפקוד הקוגניטיבי, כמו פגיעה בזיכרון ובמיקוד המחשבה. ‭32%‬ מהחולים שסבלו מתופעות לוואי דיווחו שהרופא שלהם שלל לחלוטין את הקשר בין התופעות האלו לתרופה שקיבלו, ‭39%‬ אמרו שהרופא שלהם הודה ש"ייתכן" שהתסמינים קשורים לתרופה, ו‭29%-‬ אמרו שהרופא שלהם לא שלל את הקשר אך גם לא אישר אותו.

"במילים אחרות‭,"‬ סיכמה פרופ' גולומב, ששימשה כחוקרת הראשית במחקר, "אף רופא לא הסכים להודות שהתרופה היא שגרמה לתסמינים, למרות המחקר המצטבר התומך בקשר כזה. הרופאים מכירים היטב את היתרונות של התרופות האלו, אך נוטים לבטל את הקשר ביניהן לבין תופעות הלוואי שלהן‭."‬

פרופ' גולומב, שהקימה אתר אינטרנט המזמין אנשים הנוטלים סטטינים לדווח על תופעות לוואי, טוענת שלתרופות האלו יש טווח רחב של תופעות לוואי. במאמר שפורסם בדצמבר 2008 סקר צוות חוקרים בראשותה קרוב ל‭900-‬ מחקרים שדנו בתופעות הלוואי של הסטטינים וסיפקו תמונה עדכנית עליהן. לדבריה, בעיות שרירים הם תופעת הלוואי המוכרת ביותר בנטילת סטטינים, אך קיימות גם תופעות נוספות, בהן חולשה ועייפות, כאב או נימול באצבעות ובבהונות, עלייה ברמות הסוכר ובעיות קוגניטיביות.

שאלת מיליון הדולר היא, אם כן, האם באמת צריך ומוצדק לתת סטטינים לאנשים בריאים? וגם אם כן, עד כמה צריך להוריד את הרף? "התשובה היא שלמען האמת איננו יודעים‭,"‬ מודה ד"ר קיציס. כמו רוב עמיתיו, ד"ר קיציס אמנם תומך בהנחיות הקיימות, שהורידו כאמור את הרף של מתן הסטטינים, אך מסתייג ממתן גורף שלהם לאנשים בריאים. "ההנחיות לרמות הכולסטרול, כמו ההנחיות ללחץ דם, מבוססות על עדויות מחקריות רבות. עם זאת, האמירה שצריך לתת לכולם סטטינים היא בעיניי אמירה פסולה‭."‬

"אין ויכוח על התועלת שבמתן סטטינים לחולי לב או לאנשים בסיכון גבוה מאוד‭,"‬ אומר גם ד"ר אלקיים‭".‬השאלה היא האם מכאן עלינו להסיק שצריך לתת את הטיפול גם לאנשים בריאים כדי להוריד את רמות הכולסטרול שלהם. התשובה, נכון להיום, אינה חד-משמעית. ראשית, יש פער בין מה שאנו יודעים על כולסטרול נמוך להורדת כולסטרול. עצם העובדה שאנו יודעים שבאוכלוסייה עם כולסטרול כללי נמוך מ‭140-‬ מ"ג לדציליטר השכיחות של מחלות לב וכלי דם נמוכה מאוד, אין פירושה שאם ניקח אדם שרמת הכולסטרול שלו 200 מ"ג לדציליטר ונוריד אותה ל‭,140-‬ נקבל אותה השפעה. הגיוני שכן, אבל האמת היא שאין לנו מידע על כך. שנית, איננו יודעים עדיין מהו הגבול התחתון של הכולסטרול שיביא את מרב התועלת הבריאותית‭."‬

פרופ' שוטן מציע למצות תחילה את הטיפול הלא תרופתי בקרב אנשים בריאים, לפני שמתחילים בטיפול בסטטינים. "אצל אנשים שנמצאים בסיכון נמוך למחלות לב וכלי דם אנחנו רוצים שה‭LDL-‬ יהיה נמוך מ‭130-‬ מ"ג לדציליטר, אבל אני ממליץ

 על התערבות תרופתית רק כשהרמות גבוהות מ‭,160-‬ וגם אז אני לא ממהר לרשום את הטיפול אלא אם רמות השומנים גבוהות מאוד. קודם כל אני ממליץ למטופלים על שינויים בתזונה, הפחתת משקל וביצוע פעילות גופנית. רק אם השיטה הזאת לא עוזרת במשך כמה חודשים, אני ממליץ להתחיל בטיפול תרופתי‭."‬

"בסיכומו של דבר, שם המשחק גם בסטטינים הוא לבצע הערכה נכונה של הסיכון ולהביא בחשבון גם את המחיר של הסיבוכים ותופעות הלוואי‭,"‬ מסכים ד"ר אלקיים. "ככל שהסיכון גבוה יותר, התועלת של הטיפול מהסטטינים תהיה גבוהה יותר ותעלה על הסיכונים מתופעות הלוואי. לעומת זאת, למי שנמצא ברמת סיכון נמוכה לפתח התקף לב בעתיד, אין הצדקה לתת סטטינים‭."‬