מא'-ת': המדריך המלא לבדיקות גנטיות בהריון

אוטוזומלי

מושג המאפיין גן הנמצא על כרומוזום שאינו אחד מכרומוזומי המין (כרומוזום X או Y). מחלות בתורשה אוטוזומלית מופיעות לרוב בתדירות זהה בזכרים ובנקבות.

אבחון גנטי טרום השרשתי (PGD)

PGD) Pre-implantation Genetic Diagnosis) היא טכנולוגיה המאפשרת אבחון מולקולרי למחלה גנטית לתאי עוברים שנוצרו בהפריה חוץ גופית (IVF). כאשר מתגלה כי בני הזוג הם נשאים של מחלה גנטית כלשהי, ניתן לבצע אבחון גנטי טרום השרשתי על מנת לבדוק את המטען התורשתי של העוברים הנוצרים בהפריה החוץ גופית וכך להחזיר לרחם רק את העוברים הבריאים, שאינם נושאים את המחלה התורשתית. מכיוון שאבחון מבוצע טרם החזרת העוברים, ולמעשה טרם תחילת ההיריון, שיטה זו מתאימה גם לזוגות שאינם מעוניינים בביצוע הפלה.

בדיקות סקר גנטיות

מומלץ כי כל אישה המעוניינת להרות תערוך בדיקות סקר לאיתור נשאות למחלות ותסמונות גנטיות השכיחות באוכלוסייה בישראל. מטרת בדיקות הסקר הגנטיות היא איתור נשאים סמויים, כלומר אנשים בריאים לחלוטים הנושאים שינוי גנטי (מוטציה) באחד מהגנים שיכול לעבור בתורשה לצאצאים.

לכל אדם שני העתקים לכל גן - העתק אחד מכל הורה. נשאות גנטית פירושה שאחד מההעתקים של אותו הגן פגום, אך מכיוון שמספיק העתק אחד תקין בכדי שהגן יתפקד בצורה תקינה - אדם נשא למחלה

גנטית הינו אדם בריא. רק אם שני הורים נשאים לאותו שינוי גנטי, ישנו סיכון של 25% שהעובר יחלה באותה המחלה ולכן יש צורך באיתור מוקדם על מנת להיערך בזמן במצב כזה: לבצע בדיקת סיסי שלייה, מי שפיר או לחילופין, אבחון טרום השרשתי (PGD).

בדיקות סקר גנטיות כדאי לערוך לפני ההריון או בתחילתו. קיים מגוון נרחב של מחלות ותסמונות גנטיות שמומלץ לכל אישה לבצע, ללא קשר למוצאה האתני, כאשר לשמחתנו בסל הבריאות לשנת 2013 חלק מהבדיקות הגנטיות קיבלו את מימון משרד הבריאות, ביניהן בדיקת ה-X שביר ו-SMA, שתי בדיקות גנטיות חשובות ביותר לנשים מכל המוצאים האתניים. בנוסף קיימות מחלות גנטיות ייחודיות ואותן ניתן לבדוק ספציפית באותן משפחות, לפי הצורך.

בדיקת דנ"א עוברי בדם האם (NIPD)

Non Invasive Prenatal Diagnosis היא בדיקה חדשה ביותר המהווה פריצת דרך לאבחון לא פולשני של עוברים במהלך ההריון. הבדיקה מתבססת על איתור מקטעי DNA חופשיים מהעובר הנמצאים בדם האישה ההרה (כ-10% מהדנ"א החופשי, כפי שנמצא במחקרים, הוא דנ"א עוברי) ועל שיטות חדשות של ביולוגיה מולקולרית שלא היו קיימות בעבר, המאפשרות זיהוי ומדידה של כמות מקטעי הדנ"א העובריים. כך, למשל, כאשר במצב של תסמונת דאון (טריזומיה 21) אצל העובר ימדד ערך שונה ממצב של עובר בריא. לשיטה זו שיעורי גילוי גבוהים ( כ97-99% דיוק). 

חשוב לציין כי הבדיקה אינה מחליפה את בדיקת מי השפיר שכן היא נותנת מידע רק על מספר תסמונות גנטיות מצומצם ביותר. מטרת הבדיקה הזו היא למעשה בדיקת סקר נוספת לאיתור נשים עם סיכון מוגבר להפרעה כמוזומאליות, בעיקר לתסמונת דאון, ולמעשה נותנת מענה מדוייק יותר האם מומלץ לבצע בדיקת מי שפיר או לא. לאישה שתקבל תשובה חיובית - יומלץ בכל מקרה לבצע ניקור מי שפיר לקבלת תשובה אבחנתית מהימנה.

ביצית

תא ביצית הינו תא רבייה (גמטה) המיוצר על ידי נקבות. הביציות מיוצרות בשחלה עוד בשלב העוברי ולעתים מאוכסנות בה עד לראשית ההתבגרות המינית, כאשר אחת לחודש משתחררת ביצית בתהליך הביוץ. הביצית מכילה מחצית ממספר הכרומוזומים בתא, כלומר 23 כרומוזומים בלבד. ביציות הינן אברון גדול ועמיד יותר מתא הזרע ומכילות חומרי הזנה ואברונים רבים ההכרחיים (ביניהם מיטוכנודריות לייצור אנרגיה) לקיום ההפריה.

גן

יחידת התורשה הבסיסית הנושאת אינפורמציה מדור לדור. כל גן ממוקם במקום מיוחד על גבי הכרומוזום ועשוי מחומצות גרעין (דנ"א). הגנום של בני האדם מורכב מכ-30 אלף גנים.

גמטה 

תא המין. בגברים אלו תאי הזרע ובנשים תאי הביצית.

גנוטיפ

המבנה הגנטי של אדם, כפי שנקבע על פי הדנ"א ומערכת הגנים המיוחדת שלו.

דנ"א (DNA)

החומר הגנטי הקובע את התורשה ונמצא ברובו בגרעין התא. דנ"א היא חומצת גרעין המורכבת משני גדילים העשויים מיחידות שנקראות נוקלאוטידים ומצויים ברצף של ארבעה בסיסים חנקניים: אדנין (A), טיאמין (T), ציטוזין (C) וגואנין (G) - המסודרים לאורך הספירלה הדו גדילית זה מול זה. בשרשרת הדנ"א האנושי שלושה מיליארד זוגות בסיסים, היוצרים חומצות אמינו, גנים וחלבונים.

הפריה חוץ גופית (IVF)

In Vitro Fertilization (הפריה חוץ גופית) או בשמה המקצועי IVF מוגדרת כהפריה של ביצית על ידי תא זרע בצורה יזומה בתנאי מעבדה מחוץ לרחם של האישה. לאחר ביצוע ההפריה המלאכותית מוחזרת הביצית המופרית אל רחם האישה תוך מתן טיפול הורמונלי המאפשר את המשך ההיריון. טיפולי IVF נפוצים ביותר לפתרון מספר בעיות המקשות על היווצרות הריון ספונטני ובמקרים כמו הידבקויות בחצוצרות ובשחלות, חסימה חלקית או פגיעה בתפקוד החצוצרה, בעיות באיכות או תנועת הזרע, בעיות בביוץ ועוד.

וירוסים (נגיפים)

ישנם מספר וירוסים שההידבקות בהם במהלך ההיריון עלולה לסכן את העובר. לכן לפני ההריון או בראשיתו מומלץ לעבור בדיקת דם של האישה להימצאות נוגדנים או הוכחה להידבקות בוירוסים הללו. בין הנגיפים השכיחים שיש לבדוק:  CMV (מחלת הנשיקה) ועוד, לפי המלצת רופא הנשים.

ולידציה

אימות נוסף של ממצא גנטי משמעותי (למשל איתור מוטציה גורמת מחלה בגנום) על ידי חזרה על השיטה המולקולארית הראשונה ששמשה לאיתור השינויים הגנטיים או שימוש בשיטה מולקולארית אחרת לאימות התוצאות.

זרע

תא זרע הוא תא רבייה (גמטה) המיוצר על ידי זכרים. תאי הזרע מתפתחים מתאי נבט דיפלואידיים (המכילים מנה כפולה של חומר תורשתי) ועוברים בתהליך הבשלתם חלוקת הפחתה (חלוקה מיוטית) שתוצאתה היא ארבעה תאי זרע, שכל אחד מהם הוא הפלואידי - ומכיל מחצית ממטענו הגנטי ההתחלתי כאשר מספר הכרומוזומים 23 בלבד (במקום 46 בכל אחד מתאי הגוף הסומאטיים).

המטען הגנטי אותו נושא הזרע שיפגוש בביצית להתרחשות הזיגוטה הוא שייקבע את מין העובר. באם כרומוזום המין שאותו נושא הזרע הינו X , יווצר עובר ממין נקבה, באם כרומוזום המין שאותו נושא הזרע הינו Y, יווצר עובר ממין זכר.

זיגוטה

חיבור של תא זרע עם תא הביצית ליצירת העובר.

חלבון (Protein)

מולקולה המורכבת מרצף של חומצות אמינו. קיימות 20 חומצות כאלה. רצף החלבונים בתא נקבע על סמך רצף הדנ"א בגן, המקודד את החלבון. החלבונים והאינטראקציות המתרחשות ביניהם אחראים לכל התגובות הכימיות בתא ובאורגניזם.

חלבון עוברי

בדיקת החלבון העוברי מבוצעת בשבוע 16-17 ומטרתה לבדוק ערכים של חלבונים המופרשים מהעובר בדם האם, כדי לאבחן עוברים בסיכון יתר לתסמונת דאון ומומים כרומוזומליים נוספים, בגלל ערכים לא תקינים של החלבון.

בדיקות גנטיות. יכולות לאתר מגוון מחלות קשות (צילום: shutterstock)

טיפולי פוריות

בעיית פוריות מוגדרת רק לאחר שבני זוג מקיימים יחסי מין מלאים וסדירים במועד המתאים וללא אמצעי מניעה במשך שנה שלמה ואינם משיגים הריון. קיימות מספר סיבות העשויות להסבר את תופעת האי-פריון חלקן אצל הגבר וחלקן אצל האישה כגון חסימה בחצוצרות, העדר ביוץ בעיות הורמונאליות כו'. הטיפולים מותאמים על ידי רופא מומחה בתחום הפריון לכל זוג על פי ההיסטוריה הרפואית ותוצאות הבדיקות שלהם ועל פי הבעיה שגורמת לאי הפריון. לעתים יש צורך בהפריה חוץ גופית (IVF) לצורך הריון.

ייעוץ גנטי

ייעוץ גנטי ניתן על ידי רופא גנטיקאי, גנטיקאי קליני או יועצת גנטית במספר מקרים: מחלה גנטית ידועה במשפחה, אישה שילדה בעבר ילד עם תסמונת דאון או שנמצא בעבר עובר עם הפרעה כרומוזומאלית, במקרים שיש לבצע אבחון טרום לידתי, ממצאים לא תקינים באולטרה סאונד, בדיקת סקר לאיתור סיכון לתסמונת דאון או לייעוץ אונקו-גנטי בהקשר למחלת הסרטן.

בייעוץ נאסף מידע על ההריון, היסטוריה רפואית של בני הזוג ובניית עץ משפחה, כאשר על פי הנתונים מומלץ המשך תהליך ההריון - בדיקות כלשהן, בדיקת סיסי שלייה או ניקור מי שפיר וכו'.

כרומוזום

המבנה בתוך גרעין התא המכיל את המידע הגנטי בצורת גנים. הכרומוזום בנוי משתי כרומטידות אחיות (זהות) המחוברות בצנטרומר. הכרומטידות מורכבות מסליל כפול של דנ"א (DNA) וחלבון, כאשר הגנים מסודרים לאורכן. בתאי הגוף של האדם מצויים 46 כרומוזומים: 23 כרומוזומים אבהיים ו-23 כרומוזומים אימהיים. 22 זוגות כרומוזומים אוטוזומלים וזוג אחד של כרומוזומי מין X ו-Y. לנשים שני כרומוזומי X ולגברים יש כרומוזום X וכרומוזום Y.

לידה

מתרחשת לרוב בין 38 ל-42 שבועות לאחר ההפריה.

לטאלי

שינוי גנטי, הגורם למות של הגמטה (תא המין) או של העובר המתפתח.

מוטציה

שינוי ברצף הבסיסים של חומצת גרעין (דנ"א) העשוי לגרום לשינוי במידע התורשתי. ישנן מספר סוגי מוטציות כאשר חלקן עלולות לגרום לחסר, תוספת או שינוי משמעותי בגן כלשהו שעלול לגרום למחלה.

מי שפיר 

מי השפיר הם המים המקיפים את עובר ברחם בזמן ההיריון. לעתים יש צורך בביצוע בדיקת מי שפיר, הנדרשת בהתאם למספר אינידיקציות:

גיל האישה: לכל אישה מעל גיל 35 מומלצת בדיקת מי שפיר, שכן הסיכוי

לשינויים כרומוזומאליים לא תקינים בעיקר תסמונת דאון עולים משמעותית עם גיל האישה.

תוצאות הסקר הביוכימי: סקר שליש ראשון, תבחין מרובע ושקיפות העורפית. שקלול הפרמטרים המוזכרים מאפשר חישוב סטטיסטי של הסיכוי ללידת ילד עם תסמונת דאון (וכן טריזומיה 13 ו-18). בהתאם לתוצאות מומלץ לאישה לבצע ניקור מי שפיר.

תוצאות סקירת מערכות לא תקינה.

נשאות גנטית למחלה כלשהי.

ניקור מי שפיר ניתן לבצע בשבועות 15-22 להריון (ברוב המקרים). בהנחיית אולטרה סאונד נשאבת כמות של 20-30 מ"ל של מי השפיר, כאשר מתוכם מבודדים התאים של העובר. את התאים העובריים מגדלים במעבדה בתנאים ייחודים על מנת לבדוק את הכרומוזומים של העובר בבדיקת הקריוטיפ ואת הדנ"א של העובר ואם קיים צורך בבדיקה גנטית מולקולארית, בדיקת FISH, או בדיקת השבב הגנטי.

קיים סיכון של כ-0.5% להפלה כתוצאה מבדיקה זו.

נוקלאוטיד (Nucleotide)

"אבן הבניין" של הדנ"א והרנ"א. נוקלאוטידים מורכבים מבסיס חנקני, סוכר פחמני ופוספט, והרצף שהם יוצרים קובע אילו חלבונים ייווצרו - ומכאן, אילו תהליכים יתרחשו בתא. צירוף הנוקלאוטידים יוצר גן אחד, והצירוף של מספר גנים יחדיו יוצרים כרומוזום.

סיסי שלייה

בדיקת סיסי שלייה מבוצעת לרוב בין השבועות 11-13, וזאת עקב נשאות גנטית של שני הורים למחלה מסויימת או בעקבות ממצאים לא תקינים שנמצאו באולטרה סאונד, כגון שקיפות עורפית מוגברת או מומים אחרים. בבדיקת סיסי שליה בודקים מומים כרומוזומליים בעובר, כדוגמת תסמונת דאון או טרנסלוקציות.

תחת בקרת אולטרסאונד דגימה קטנה נלקחת מהשליה באמצעות מחט, בגישה וגינלית או בטנית. במעבדה, בתנאים ייחודים, מגדלים את התאים ובודקים את מספר וצורת הכרומוזומים של העובר על מנת לבדוק את תקינותם מבחינת המבנה או במספר שלהם.

קיים סיכוי של 1% להפלה בבדיקה זו.

סומטי

תא גוף (לא תא מין).

עובר

מתפתח לאחר ההפריה בין הזרע והביצית ויצירת זיגוטה. הביצית המופרית נודדת לעבר הרחם ומתחלקת פעמים רבות במספר שלבים עיקריים, במקביל ליצירת השלייה. בכל שבוע של ההריון העובר גדל ונוצרים איברים ומערכות בגופו.

פנוטיפ

הביטוי החיצוני לפוטנציאל הגנטי. גנוטיפים זהים יכולים לבוא לידי ביטוי בצורה שונה, בעיקר עקב תנאים סביבתיים שונים העשויים להשפיע על הפוטנציאל הגנטי ומידת התבטאותו.

פוריות

• ציטוֹגנטיקה

תחום בביולוגיה ובגנטיקה  מקור המילה" ציטוגנטיקה" הוא מיוונית ופירושו: ציטוס, קיטוֹס = "סל, מְכל, תא". הציטוגנטיקה מתמקדת בעיקר בחקר הכרומוזומים בתאים שונים באדם (תאי דם, תאי לשד, תאים עוברים בסיסי שלייה או מי שפיר). בתחום זה נחקרות צורות הסידור, מספר, גודל וצורת הכרומוזומים, את הקריוטיפ וכן את המחלות השונות הנגרמות כתוצאה מפגמים גנטיים כרומוזומליים, כגון תסמונת דאון.

קריוטיפ

מפת הכרומוזומים בה מסודרים הכרומוזומים ב-23 זוגות של כרומוזומים הומולודים על פי גודלם. מטרת בדיקת הקריוטיפ היא מיפוי של החומר התורשתי המצוי בתאי הגוף, וזאת על ידי סידור הכרומוזומים על פי מפה ידועה ומוכרת על מנת שניתן יהיה לזהות שינויים במספרם, בגודלם ובנוכחותם.

כל שינוי בכרומוזום או בחלק ממנו או החלפה של חלק מכרומוזום אחד עם אחר (טרנסלוקציה) מחייב התייחסות ובדיקה נוספת אצל ההורים.

רנ"א (Ribonucleic Acid - RNA)

מולקולה שלפיה מתורגם המידע הגנטי לבניית החלבונים, על בסיס רצפי הדנ"א. ברנ"א שלושה מהבסיסים של הדנ"א, אך בסיס רביעי שונה - אוריציל U. למולקולת ה-RNA מספר תפקידים כאשר אחד העיקריים הוא רנ"א שליח ( mRNA, Messenger RNA), המשמש ככלי-עזר בהעתקה ותרגום של רצפי DNA לחלבונים.

רפואה מותאמת אישית

Personalized Medicine. הודות לפענוח הגנום האנושי וההבנה על השוני במידע הגנטי בין אנשים ובין רקמות בריאות לגידולים סרטניים, התפתח תחום חדש ברפואה שמטרתו העיקרית היא התאמת אבחון ובעיקר הטיפול הרפואי והתרופתי המתאים ביותר לאדם, לפי השינויים הגנטיים שלו.

שבב גנטי (CMA)

Chromosomal Micro Array. טכנולוגיה מולקולארית חדשה לזיהוי שינויים מספריים, חסרים ותוספות ברזולוציה תת מיקרוסקופית גבוהה בהרבה מבדיקת הקריוטיפ הרגילה במי השפיר או סיסי שלייה. בעבר בוצעה הבדיקה בחו"ל אך כיום ניתן לבצעה בישראל במספר בתי חולים ומעבדות פרטיות.

לעומת בדיקת מי השפיר, שבה נבדקים הכרומוזומים תחת מיקרוסקופ וניתן לזהות רק תוספות או חסרים גדולים מאוד של חומר גנטי, בשבב הגנטי ניתן להבחין בעודפים או בחסרים קטנים פי 100 מאלו שהמיקרוסקופ מאבחן, ועל אף שמדובר בשינויים מזעריים הם עלולים לגרום לתסמונות גנטיות. בשבב הגנטי ניתן גם לאתר שינויים גנטיים שנמצאו כקשורים לאוטיזם, פיגור, בעיות מורפולוגיות ונוירולוגיות שונות.

לבדיקת השבב הגנטי מספר יתרונות בולטים, ביניהם היכולת לזהות שינויים מזעריים בגנום ולאתר מספר גדול של תסמונות גנטיות קשות שעלולות לגרום לפיגור שכלי, אוטיזם ועוד. בנוסף, זמן התשובה עומ על כ-10 ימים מרגע הגעת הדוגמה למעבדה.

לאחרונה פורסם על ידי משרד הבריאות כי בהמצאות מממצאים לא תקינים בבדיקת אולטרסאונד וקריוטיפ תקין במי השפיר, משרד הבריאות ישתתף במימון בדיקת השבב הגנטי לאותו עובר על מנת למצוא ממצאים שאינם ניתנים לזיהוי בבדיקת קריוטיפ רגילה.

לבדיקת השבב הגנטי מספר מגבלות:

זיהוי טרנסלוקציות מאוזנות אינו מתאפשר בשיטה זו (מה שניתן לזהות בבדיקת הקריוטיפ הרגילה באם מדובר באזורים גדולים יחסית בכרומוזומים שעברו שחלוף).

פענוח התוצאות אינו תמיד מתאפשר מכיוון שמדובר בבדיקה חדשה יחסית שטרם הושלם מאגר המידע הכולל של תוצאותיה. ייתכן ויתגלה בבדיקה שינוי (חסר או תוספת) לראשונה, שינוי שאינו דווח קודם לכן בספרות, ולכן עלול לעתים להיווצר מצב בו יהיה קשה לתת ייעוץ חד משמעי לממצא שהתגלה. השוואת בדיקת הממצא בהורי העובר יכולה לעזור בפענוח התוצאות.

תאחיזה לכרומוזומי מין

מונח המאפיין גן הנמצא על אחד מכרומוזומי המין (כרומוזום X או Y). מחלות אחוזות לכרומוזום X מופיעות לרוב בתדירות גבוהה יותר בזכרים, וזאת מכיוון שלזכרים קריוטיפ XY, והם בעלי כרומוזום X אחד בלבד. שינוי גנטי בכרומוזום זה יביא להופעת המחלה. לעומת נקבות, שהן בעלות שני כרומוזומי X, שם קיים סיכוי גבוה שבאחד הכרומוזומים הגן יהיה תקין וימנע את הופעתה של המחלה.

תורשה דומיננטית

מצב בו רק אחד מההורים נשא של עותק אחד פגום מתוך שניים, אך הוא מספיק כדי שהמחלה תעבור לצאצאים ותתבטא אצלם. תורשה דומיננטית מתאפיינת בהופעת המחלה בכל דור ודור. לצאצאיהם של חולים במחלה אוטוזומית דומיננטית יש סיכוי של 50% לחלות במחלה (הסיכוי זהה בזכרים ובנקבות).

תורשה רצסיבית

נדרש כי שני ההורים יהיו נשאים של הגן הפגום, וששניהם יורישו את הגן

הפגום לצאצא על מנת שהמחלה תתבטא אצלו. תורשה אוטוזומלית רצסיבית מתאפיינת בהורים בריאים ללא סיפור משפחתי. במידה ושני בני הזוג נשאים יחלו במחלה 25% מהצאצאים. הסיכוי לחלות במחלה אוטוזומלית רצסיבית זהה בזכרים ובנקבות.

תסמונת דאון

תסמונת דאון הינה תסמונת בה לעובר/לילד שלושה כרומוזומי 21 במקום שניים במצב תקין. קיימות בדיקות סקר לאיתור עוברים בסיכון יתר לתסמונת דאון (שקיפות עורפית, חלבון עוברי, סקר שליש ראשון וסקר שליש שני ועוד).

הבדיקה האבחנתית שמאפשרת זיהוי תסמונת דאון בעובר עצמו הינה בדיקת החומר התורשתי של העובר והיא מחייבת בדיקה פולשנית - סיסי שלייה או מי שפיר. בבדיקות אלו נבדק הדנ"א של העובר עצמו ונערכת בדיקת קריוטיפ (מפת הכרמוזומים). ניתן ם לערוך את בדיקת השבב הגנטי בה ניתן לזהות את מספר הכרמוזומים והמצאות לא תקינה של עודף כרומוזום 21 המעיד על תסמונת דאון.

הכותב הוא מומחה לגנטיקה מולקולרית ומרצה במכללה האקדמאית תל חי