שתף קטע נבחר
 

מדענית ושני מדענים זכו בנובל בכימיה על תהליכים אבולוציוניים במעבדה

הפרס יוענק לשלושה חוקרים מארה"ב ומבריטניה על יישום תהליכים אבולוציוניים במעבדה. מחצית הפרס תוענק לפרנס ארנולד מארה"ב - האשה החמישית הזוכה בפרס נובל בכימיה

 

 

ההכרזה על הזוכים בפרס נובל בכימיה

ההכרזה על הזוכים בפרס נובל בכימיה

סגורסגור

שליחה לחבר

 הקלידו את הקוד המוצג
תמונה חדשה

שלח
הסרטון נשלח לחברך

סגורסגור

הטמעת הסרטון באתר שלך

 קוד להטמעה:

 
פרס נובל בכימיה יוענק השנה לשלושה חוקרים מבריטניה ומארה"ב על פיתוח תהליכים אבולוציוניים במבחנה בקנה מידה מהיר, מחקרים שיש להם השלכות רבות במחקר, בתעשייה וברפואה.

 

מחצית הפרס תוענק לפרנס ארנולד (Arnold) מארצות הברית על פיתוח שיטה לייצור יעיל ומהיר של אנזימים באמצעות ברירה אבולוציונית במבחנה. ארנולד היא האשה החמישית בהיסטוריה הזוכה בפרס נובל בכימיה, והראשונה מאז זכייתה של עדה יונת ב-2009.

 

המחצית האחרת תחולק בין ג'ורג' סמית (Smith) מארצות הברית וגרגורי ווינטר מבריטניה על שימוש בנגיפים תוקפי חיידקים (פאג'ים) לייצור חלבונים, בהם נוגדנים של מערכת החיסון.
 
פרנסס ארנולד ג'רג' סמית גרגורי ווינטר זוכים פרס נובל כימיה (צילום: EPA)
שלושת הזוכים בפרס היוקרתי. פרנס ארנולד, ג'ורג' סמית וסר גרגורי ווינטר(צילום: EPA)
 

נהגת המונית שהמציאה חלבונים

החיים על פני כדור הארץ הם תוצאה של מיליארדי שנים של אבולציה. שני העקרונות הבסיסיים ביותר של האבולוציה הם שינוי ובחירה. שינויים גנטיים אקראיים, מוטציות, מתרחשים כל הזמן, רבים מהם מזיקים לבעל החיים או האורגניזם בו הם נמצאים, חלקם אינו מעלה ואינו מוריד, ויש גם שינויים מועילים. השינויים המועילים נבחרים על ידי הברירה הטבעית: האורגניזם בו הם נמצאים שורד ומעמיד יותר צאצאים.

 

פרנסיס ארנולד, פרופסור לביוכימיה באוניברסיטת קליפורניה, ברקלי, מצאה שיטה לרתום את האבולוציה לייצור יעיל יותר של אנזימים - חלבונים המבצעים את פעולות החיים השונות. חלבונים הם מולקולות המבצעות שלל פעולות חשובות בכל עולם החי והצומח. אנזימים הם חלבונים שמזרזים תגובות כימיות בגוף, כמו פירוק שומנים ויצירת סוכרים, והם אחראים לכל הפעולות החיוניות לחיים - מפירוק מזון ועד שכפול DNA וחלוקת תאים. במשך עשרות שנים, מדענים ניסו לתכנן אנזימים כך שיזרזו תגובות כימיות לפי הצורך. אנזימים מלאכותיים כאלה יוכלו לשמש בתעשייה, ברפואה במחקר ובתחומים רבים נוספים. ואולם, היכולת של מדענים להשתמש בהגיון אנושי ליצור חלבונים בעלי תפקוד מתוכנן מראש התברר כמוגבל מאוד.

 

פרנסיס ארנולד, תקבל מחצית מהפרס (צילום: EPA)
פרנסיס ארנולד, תקבל מחצית מהפרס(צילום: EPA)

 

בראשית שנות התשעים ארנולד היתה הראשונה ליצור אנזים שהתכונות שלו שופרו בעזרת אבולוציה. היא לקחה את האנזים סבסטילין (Substilin E), חלבון מסוג פרוטאז שחותך באופן מבוקר חלבונים אחרים, ויצרה גרסה שלו שפעילה בסביבה לא טבעית של ממס אורגני בשם DMF. השימוש בסביבה קיצונית כמו ממס כזה נועד להוכיח את האפשרות לייצר על פי תכנון מראש חלבון מלאכותי, שאינו קיים בטבע. לשם כך, היא יצרה מוטציות של החלבונים במבחנה, ובררה את הגרסה הפעילה ביותר בDMF. לאחר כמה סבבים של מוטציה וברירה, היא הצליחה לייצר חלבון שפעיל בDMF פי 256 מהחלבון המקורי.

 

הרקע המדעי הנרחב של ארנולד איפשר לה לשלב את תחומי הביולוגיה, הכימיה וההנדסה. ארנולד נולדה ב-1956 בפיטסבורג, וקיבלה חינוך מדעי כבר מהבית: אביה, וויליאם ארנולד, היה פרופסור בעל שם בפיזיקה גרעינית. בהיותה נערה ברחה מבית הוריה כדי להפגין בווישנגטון הבירה נגד מלחמת וייטנאם, והתפרנסה מעבודות מלצרות ומנהיגה במונית. לאחר מכן עבדה בדרום אמריקה במיזם אנרגיה סולרית, שם למדה להתמודד עם תנאי מחיה מאתגרים, כפי שסיפרה לימים. בסופו של דבר למדה הנדסת מכונות ואווירונאוטיקה באוניברסיטת פרינסטון, בטרם המשיכה לדוקטורט בהנדסת כימיה באוניברסיטת ברקלי, ובסופו של דבר קיבלה משרת חוקרת במכון הטכנולוגי של קליפורניה.
 
רתמה את העקרונות של האבולוציה לפיתוח חלבונים מלאכותיים לפי הזמנה. עקרונות השיטה של ארנולד (צילום: אתר פרס נובל)
רתמה את העקרונות של האבולוציה לפיתוח חלבונים מלאכותיים לפי הזמנה. עקרונות השיטה של ארנולד(צילום: אתר פרס נובל)

 

בעקבות פריצת הדרך שהוכיחה את יעילות האבולוציה במבחנה הניחה ארנולד תשתית סדורה, בעלת חמישה שלבים לשימוש בשיטה כדי ליצור חלבון בעל תפקוד משופר או חדש:

 

זיהוי אנזים מתאים למטרה הייעודית.

 

יצירת ספריה של רצפי DNA שתכיל רצפים אפשריים רבים ככל האפשר של DNA של אותו אנזים (כמעט בלתי אפשרי לבחון את התפקוד של כל הרצפים האפשריים, כי מספר האפשרויות עצום).

 

זיהוי קריטריון שבאמצעותו אפשר לברור את התפקוד המשופר או החדש. למשל רמת הפעילות של תגובה כימית מסוימת, כמו פירוק של חלבון מסוים.

 

ערבוב מחדש של רצפי -הDNA כדי לאפשר כיסוי טוב יותר כל הרצפים האפשריים.

 

הגדרת קריטריון ברירה מחמיר יותר, לבדוק את יעילות החלבון החדש.

 

חזרה על שלבים אלו עד לקבלת אנזים בעל תכונות רצויות. 
 

הזוכים בפרס נובל בכימיה השנה (צילום: אתר פרס נובל)
הזוכים בפרס נובל בכימיה השנה(צילום: אתר פרס נובל)

 

הקשר הישראלי

העבודה המקורית של ארנולד היוותה השראה לפיתוח מגוון רחב של אנזימים, שיבצעו שלל תגובות כימיות, המשמשות היום בין היתר לכימיה אורגנית, ולתעשיה הכימית ולפיתוח תרופות.

 

בנוסף לפיתוח השיטה העקרונית, ארנולד תרמה גם לשכלול של טכניקות העבודה המעשיות. ראשית, היא הראתה שכדי להיעזר באבולוציה במבחנה בצורה מושכלת, צריך לדעת על איזה אזור ברצף של החלבון להפעיל את תהליך הברירה. לשם כך, נחוץ ידע מפורט על מנגנון פעילותו של החלבון. בנוסף, היא פיתחה עם וויליאם סטמר (Stemmer) שיטה יעילה ליצירת ספריות DNA בעלות מוטציות שמובילות לשיפור הפעילות, שיטה שהם כינו "ערבוב DNA" (או DNA shuffling). השיטה מבוססת על חיתוך אקראי וחיבור מחדש של חלקי DNA של אותו חלבון מאורגניזמים שונים, מה שמאפשר לנסות צירופים שונים של DNA שכולם מובילים בסופו של דבר לאותו פעילות.

 

בחירת פעילות משופרת של אנזים יכולה להיעשות בעזרת יכולת ההישרדות של תא בתנאים מסוימים, או בעזרת תכונות אופטיות של החלבון. פרופ' דן תופיק ממכון ויצמן למדע הראה שאפשר לבצע אבולוציה במבחנה של אנזימים גם בלי קריטריון ברירה בתוך תא חי ועבודתו מצוטטת בהסבר המדעי לפרס שפרסמה ועדת פרס נובל.

 

אחד השימושים לשיטת האבולוציה במבחנה הוא יצירת קשרים כימיים שלא קיימים כלל בטבע. בעולם החי, הקשרים הכימיים הנפוצים ביותר הם בין אטומי פחמן, מימן, חנקן וחמצן. קשרי פחמן-סיליקון, למשל, אינם קיימים. לעומת זאת, הנדסה כימית מודרנית משתמשת בקשרי פחמן-סיליקון באופן נרחב, בין היתר מכיוון שחלק נכבד מתעשיית האלקטרוניקה מבוסס על שבבי סיליקון (צורן). ארנולד ועמיתיה בחרו גרסה מסוימת של החלבון ציטוכרום C, ובעזרת אבולוציה במבחנה הצליחו לגרום לו לזרז יצירת קשרים בין פחמן לסיליקון בצורה טובה פי 40 מהחלבון המקורי, ופי 15 מהזרז התעשייתי (שאינו מבוסס על אנזים) המשמש לזירוז אותה תגובה ממש.

 

למרות שאבולוציה במבחנה החלה את דרכה במעבדות המחקר, כיום השיטה נפוצה בשלל תהליכים תעשיתיים, הכוללים ייצור דלקים ביולוגיים, סבונים ועוד. חברות רבות מחזיקות כיום צוות של מדענים שיפתח אנזימים בעלי תכונות משופרות למטרה מוגדרת. דוגמה נפוצה לכך היא פיתוח אנזימים המתמחים בפירוק שומנים המשמשים בטבליות למדיח כלים, ובאבקות ונוזלי כביסה.

 

תחום נוסף שהרוויח מאבולוציה בעזרת מבחנה הוא נסיונות לתכנן חלבונים בעלי פעילות מתוכננת מראש בעזרת מחשב. המגבלות של השיטות החישוביות מוכרות לעוסקים בתחום, וכיום רבים משלבים אבולוציה בעזרת מבחנה לתכנון בעזרת מחשב. אחד המדענים שמשתמשים בשיטה זו הוא פרופ' שראל פליישמן ממכון ויצמן למדע. באחת מעבודותיו, פליישמן ועמיתיו פיתחו חלבון בעל עמידות משופרות לתנאי חום, שייתכן ויוביל לפיתוח חיסון יעיל נגד מלריה.

 

גיפים לייצור נוגדנים

ג'ורג' סמית העלה לראשונה את הרעיון של "תצוגת פאג'ים" במאמר בשנת 1985. סמית, שנולד בקונטיקט ב-1941, סיים לימודי תואר ראשון במכללה פרטית בקונטיקט, ולאחר מכן עבד במורה בבית ספר וכטכנאי מעבדה כדי לממן את לימודי הדוקטורט באוניברסיטת הרווארד. הוא קיבל תואר דוקטור ב-1970 ובהמשך קיבל משרת מחקר באוניברסיטת מיזורי בארצות הברית, שם הוא כיום הוא פרופסור אמריטוס (גמלאי).

 

פרופ' ג'ורג' סמית, לאחר שקיבל את הבשורה על הזכייה (צילום: Marjorie R. Sable)
פרופ' ג'ורג' סמית, לאחר שקיבל את הבשורה על הזכייה(צילום: Marjorie R. Sable)

 

בקטריופאג'ים, או בקיצור פאג'ים, הם נגיפים התוקפים חיידקים. לרוב הם מורכבים מחומר גנטי שעטוף בקופסה עשויה חלבונים. סמית' שיער שאפשר יהיה לגרום לפאג'ים לייצר חלבונים שונים, ולהציג אותם על פני הקופסה, כך שמדענים יוכלו להשתמש בהם לצרכים שונים. בתחילת שנות התשעים פותחו "ספריות הפאג'ים" הראשונות, שכללו נגיפים המבטאים על פני השטח שלהם מיליוני גרסאות שונות של חלבונים קצרים.

 

השימוש הראשון שנעשה בהם היה לחקר נוגדנים, חלבונים של מערכת החיסון הנצמדים בחוזקה לחלבונים מסוימים שנמצאים בין השאר על הצד החיצוני של חיידקים ונגיפים. החוקרים בדקו לאילו חלבונים נקשר נוגדן מסוים, ומה קובע עד כמה חזק הוא ייקשר. היות שהם ידעו בדיוק את הרצף הגנטי של החלבון שאותו מבטא כל פאג', הם יכלו לדעת אילו חומצות אמינו ברצף החלבון חשובות לקשירה. זה צעד חשוב בדרך לפיתוח נוגדנים המשמשים ברפואה.

 

וינטר, פרופסור באוניברסיטת קיימברידג' הבריטית (יליד 1951), לקח את שיטת תצוגת הפאג'ים צעד גדול קדימה, כאשר ב-1990 הצליח לגרום לפאג' לבטא נוגדן פעיל, שנקשר לאנזים של תרנגולת אך לא לאותו אנזים שנלקח מאדם או מתרנגול הודו. וינטר ועמיתיו נעזרו בשיטות אבולוציוניות כדי לבודד את הפאג'ים שהציגו את הנוגדנים הספציפיים ביותר, שנקשרו בצורה החזקה ביותר: הם העבירו אותם כמה סיבובים של קשירה ושטיפה, כך שכל נוגדן שלא היה מחובר בחוזקה לחלבון התרנגולת סולק מהדגימה.

 

 

סר גרגורי ווינטר (צילום: EPA)
סר גרגורי ווינטר(צילום: EPA)

 

תצוגת פאג'ים מאפשרת היום לייצר במעבדה נוגדנים ספציפיים מאוד, שנקשרים בדיוק לחלבון שאנו רוצים. באמצעות גרימת שינויים אקראיים ברצף החלבוני של הנוגדן, ואז בדיקה ובחירה של הנוגדנים בעלי יכולת הקשירה הטובה ביותר, אפשר לייצר בקלות יחסית נוגדנים ספציפיים לרעלנים מסוגים שונים. השיטה שימשה לייצור נוגדנים לרעלן של חיידק הטטנוס, וגם נוגדנים שתוקפים את נגיף HIV, הגורם למחלת האיידס.

 

שימוש בתצוגת פאג'ים לבחירת החלבונים שאנו מעוניינים בהם (צילום: EPA)
שימוש בתצוגת פאג'ים לבחירת החלבונים שאנו מעוניינים בהם(צילום: EPA)

 

פרס שלישי

בשנה שעברה הוענק הפרס בכימיה לז'ק דבושה (Dubochet) מאוניברסיטת לוזן בשוויץ, יואכים פרנק (Frank) מאוניברסיטת קולומביה בניו יורק ולריצ'רד הנדרסון (Henderson) מאוניברסיטת קיימברידג' באנגליה על פיתוח שיטות מיקרוסקופיות לקביעת מבנה תלת מימדי של מולקולות ביולוגיות כמו חלבונים. הזוכים פיתחו שיטה לדימות (imaging) של מולקולות אלו על ידי הקפאה מהירה ושימוש במיקרוסקופ אלקטרונים לצפות במולוקולות ברזולוציה אטומית.

 

כמו בכל שנה, הפרס בכימיה הוא השלישי בסדר הכרזת הזוכים. שלשום הודיעה הוועדה כי הפרס ברפואה יוענק לג'יימס אליסון מארה"ב וטסוקו הונג'ו מיפן על גילויים שהובילו לפיתוח תרופות חדשות נגד סרטן.

 

אתמול הוכרז כי פרס נובל בפיזיקה יוענק לשלושה מדענים על פריצות דרך בתחום הלייזרים: מחצית הפרס תוענק לארתור אשקין מארצות הברית שפיתח מלקחיים אופטיים המאפשרים לבודד ולחקור תאים ומולקולות, והמחצית השנייה לז'ראר מורו מצרפת ולדונה סטריקלנד מקנדה, שפיתחו שיטה לייצר הבזקי לייזר קצרים מאוד (כמה מיליוניות של מיליארדיות השנייה) וחזקים מאוד, בעלי שימושים במדע וברפואה. סטריקלנד היא האשה הראשונה שזוכה בפרס נובל בפיזיקה אחרי 55 שנים, והשלישית בהיסטוריה הזוכה בפרס הזה.

 

הפרסים עצמם מוענקים בכל שנה ב-10 בדצמבר, יום השנה למותו של מייסד קרן הפרס, אלפרד נובל. סכום הפרס הוא תשעה מיליון קרונה שבדי, קצת יותר ממיליון דולר אמריקאי בכל תחום.

 

 

 

לפנייה לכתב/ת
 תגובה חדשה
הצג:
אזהרה:
פעולה זו תמחק את התגובה שהתחלת להקליד
צילום: אתר פרס נובל
שלושת הזוכים בפרס השנה
צילום: אתר פרס נובל
מומלצים